En busca de la epistasia

12 Junio 2014
Por Andrew Brown
Traducido por Ana Viñuela
Para leer este blog en inglés, por favor siga el enlace.

Two loci, either side of the gene TRIT1, combine to affect the activity of this gene. The C allele of rs230273 reduces the amount of mRNA the gene produces, but only in the presence of the G allele of rs3131691. Credit: Andrew Brown

Dos loci, en ambos lados del gen TRIT1, se combinan para afectar la actividad de este gen. El alelo C de rs230273 reduce la cantidad de mRNA que el gen produce, pero solo en presencia del alelo G d rs3131691. Crédito: Andrew Brown

¿Epistasia? Pensé que nos habían dicho que no existe.

Dos artículos científicos publicados recientemente nos hablan por primera vez de la epistasia en el contexto de la expresión genética, un fenómeno en el que un gen modifica la actividad de otro y provoca importantes consecuencias en la expresión de algunos genes humanos.

La epistasia en humanos siempre ha sido un tema controvertido: Ronald Fisher en los años treinta ya defendió que este fenómeno no era importante para explicar el funcionamiento de los genes con los mismos argumentos que se siguen usando hoy en día. Incluso ahora, cada mes, podemos leer una nueva y acalorada discusión en Twitter entre dos tipos de científicos: aquellos que trabajan con organismos modelo (los creyentes) y los especialistas en genética humana (los escépticos). Para añadir más leña el fuego en el debate acerca de estos descubrimientos, uno de los autores principales de uno de estos artículos es Peter Visscher, considerado uno de los herederos modernos de Fisher por su oposición a la relevancia de la epistasia: “No epistasis on my watch!” (Epistasia, ¡No en mi presencia!), ha sido siempre su grito de guerra.

Poniendo este debate en contexto, el código genético humano tiene cerca de 3 mil millones de pares de bases. Mientras que entre dos individuos este código o secuencia de bases es casi idéntico, hay decenas de millones de localizaciones genéticas, llamados loci, donde se han observado diferencias. En algunos de estos loci, sabemos que la secuencia específica de ADN puede afectar de manera significativa en la altura de una persona, su índice de masa corporal o su riesgo de padecer una enfermedad. Lo que los genetistas llaman caracteres.

A la búsqueda de estos loci en el ADN que afectan a los caracteres de un individuo se le llama “estudios de asociación del genoma completo” (genome-wide association studies, o GWAS en sus siglas en inglés). La hipótesis en la que se apoyan estos estudios es principalmente la de que la actividad de los loci para definir un carácter es independiente, tanto del medio en el que se encuentran (ver mi artículo anterior (en Inglés) como de otros loci en el genoma.

A menudo es difícil saber qué efecto tiene un locus:¿Porqué este locus puede hacernos altos o bajos? La actividad de los genes nos proporciona un punto de partida. Si detectamos un locus cerca de un gen, y observamos que, debido a su presencia, el gen produce más moléculas de ARN mensajero (ARNm), que es como se cuantifica su actividad, podremos empezar a entender cómo el locus tiene un efecto, por ejemplo, en la altura de un individuo.

Los loci que provocan cambios en la expresión de los genes se llaman eQTL (por sus siglas en inglés expression quantitative trait loci) y los estudios de asociación del genoma completo que los buscan, tratan el número de moléculas de ARNm como un carácter cuantitativo. Como este carácter está muy cerca del ADN, puesto que es la manifestación de su actividad, los estudios que buscan eQTL han tenido mucho éxito encontrando estos loci. Por otro lado, al estudiar la expresión de los genes tenemos la capacidad de entender procesos genéticos que con cualquier otro carácter requeriría muestras y experimentos muchos más grandes. Es por ello que la expresión de los genes es el contexto en el que decidimos empezar a buscar señales de epistasia.
La epistasia tiene lugar cuando un loci interacciona con otro loci, en lugar de hacerlo de forma independiente. Es decir, el efecto que un locus tiene en un carácter, como la expresión de un gen, depende de que una persona haya heredado otro locus en otra región del ADN. En nuestros estudios observamos que si un locus especifico tiene un efecto distinto en un carácter dependiendo del efecto de otro locus, los valores asociados al carácter en la población tienden a dispersarse (incrementando su variabilidad). Esto se debe a que algunos sujetos heredan combinaciones que incrementan la expresión del gen, mientras que otros heredan una combinación que la reduce. Por lo tanto, encontrar los loci que alteran la varianza en la expresión de un gen es un primer paso para encontrar las señales de epistasia.

En nuestro último estudio , hemos descubierto 508 loci que presentan ese efecto en la varianza. Gracias a ellos hemos descubierto que 256 de esos loci son también ejemplos de epistasia, pudiendo reproducir la observación del mismo efecto en otras muestras en 57 de esos loci. Estos ejemplos de epistasia explican hasta el 16% de la variación observada en la expresión de los genes.

Pero entonces, ¿Qué pasa con el debate acerca de la existencia de la epistasia? Es muy difícil discutir la conclusión original de Peter Vissher; en base a lo que las matemáticas nos cuentan, y a todo lo que sabemos acerca del funcionamiento del genoma humano, no puedo concluir que la heredabilidad perdida (la proporción de la influencia genética que aún no hemos sido capaces de identificar) se encuentre incluida en los procesos de epistasia que tanto hemos ignorado. Pero esta heredabilidad perdida forma parte de uno de los aspectos de nuestro conocimiento de la genética que más nos interesan: nuestra habilidad para predecir sus consecuencias. Y muy pocos resultados de los estudios genéticos que tanto nos entusiasman a los científicos son buenos para predecir las consecuencias de poseer un locus concreto. La razón para entusiasmarse con este estudio no está el potencial para predecir los resultados, sino más bien por el potencial de incrementar nuestro conocimiento acerca de cómo funciona la vida.

Personalmente creo que los resultados que hemos obtenido en este estudio, acerca de cómo funciona la expresión de los genes, ayudarán a entender cómo funciona la genética de otros caracteres, como la altura o el peso. Y si queremos entender cómo funcionamos nosotros mismos, entonces aquí tenemos otra capa de complejidad que hasta hace poco hemos estado ignorando.

Andrew Brown es un investigador postdoctoral en el grupo de Genómica Humana del Wellcome Trust Sanger Institute, donde trabaja en el proyecto EuroBATs.

Ana Viñuela es una investigadora postdoctoral en el Departamento de Investigación en Gemelos y Epidemiología Genética del King’s College de Londres, donde trabaja en el proyecto EuroBATs.

Referencias:

  • Brown A, et al (2014) Genetic interactions affecting human gene expression identified by variance association mapping. eLIFE. doi: 10.7554/eLife.01381
  • Hemani G, et al (2014) Detection and replication of epistasis influencing transcription in humans. Nature. doi: 10.1038/nature13005
  • Hill W G, et al (2014) Data and Theory Point to Mainly Additive Genetic Variance for Complex Traits. PLOS Genetics. doi: 10.1371/journal.pgen.1000008

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